爱滋病药物
英文药名:  :  克力芝Kaletra洛利托匹那韦
药品详细介绍：

药品简介

商品名（中文）: 克力芝
在抗HIV联合治疗中，使用每日一次洛匹那韦／利托那韦配方（Kaletra，雅培），可能与每日两次给药同样有效，并且可改善依从性。

药理毒理

*药效学：
洛匹那韦是一种HIV-1和HIV-2的蛋白酶的抑制剂。作为复方制剂，利托那韦可以抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而提高血浆中洛匹那韦的药物浓度。
作用机理：洛匹那韦可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。
体外抗病毒活性：洛匹那韦对于实验室HIV链和临床的HIV分离毒株分别在急性感染的淋巴母细胞系和外周血淋巴细胞显示出体外抗病毒活性。在不加人血清的情况下，洛匹那韦对五种不同HIV-1实验室毒株的50%有效浓度（EC50）在10～27nM（0.006～0.017μg/mL，1μg/mL=1.6μM）之间，对几种临床分离毒株的50%有效浓度在4～11nM（0.003～0.007μg/mL）之间（n=6）。在含50%人血清时，洛匹那韦对这五种实验室毒株的平均EC50为65～289nM（0.04～0.18μg/mL），升高了7至11倍。洛匹那韦与其它蛋白酶抑制剂或逆转录酶抑制剂的联合用药活性研究尚在继续进行当中。
耐药性：已在体外筛选出了对洛匹那韦敏感性下降的HIV-1分离株。利托那韦的存在似乎不影响对洛匹那韦耐药病毒株的体外筛选。
*交叉耐药-临床前研究
在蛋白酶抑制剂中观察到了不同程度的交叉耐药性。研究者对早先使用过单一蛋白酶抑制剂的患者的临床分离株进行了洛匹那韦的体外活性测定。对奈非那韦（n=13）和沙奎那韦（n=4）敏感性下降4倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性下降倍数低于4。对茚地那韦（n=16）和利托那韦（n=3）敏感性下降4倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性分别下降了5.7和8.3倍。以前接受过两个或更多蛋白酶抑制剂治疗的患者的分离株对洛匹那韦的敏感性下降程度更大。
*交叉耐药-洛匹那韦/利托那韦治疗期间
有关在洛匹那韦/利托那韦治疗过程中对洛匹那韦敏感性下降的病毒的交叉耐药性的资料很有限。通过从4名以前接受过一种或更多蛋白酶抑制剂治疗的患者中分离的病毒株研究发现在洛匹那韦/利托那韦治疗期间会增加洛匹那韦的表型耐药，表现为持续的交叉耐药或增加对利托那韦，茚地那韦和奈非那韦的耐药。所有反跳的病毒株对安泼那韦仍保有完全的敏感性或经证实其敏感性只有适当的下降（当洛匹那韦耐药增加99倍时，其耐药最多增加8.5倍）。从2名以前未接受沙奎那韦治疗的患者中分离的反跳病毒株仍对沙奎那韦保有完全的敏感性。

药代动力学

人们已对洛匹那韦与利托那韦合并给药时在健康成年志愿者和HIV感染患者的药代动力学特性进行了研究；这两组人群没有明显差异。洛匹那韦基本上全部由肝脏CYP3A代谢。利托那韦抑制肝脏CYP3A对洛匹那韦的代谢，从而提高洛匹那韦的血浆浓度。在不同试验中，HIV感染患者服用本品400/100mg、每日两次（BID）后，所得洛匹那韦的平均稳态血浆浓度比利托那韦高15～20倍。利托那韦的血浆浓度比其按600mg、每日两次给药所得浓度的7%还低。洛匹那韦的体外抗病毒EC50约比利托那韦低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韦产生。
与食物合用后，服用本品200/50mg2片与服用3粒洛匹那韦与利托那韦133/33mg胶囊后的血浆浓度相当，其药代动力学差异少。
1.吸收
在一项HIV阳性受试者的药物动力学研究中（n=19），本品400/100mg，BID与食物合用，多次给药，连续3周，结果洛匹那韦血浆峰浓度（Cmax）为9.8±3.7μg/mL（均值±SD），约在给药后4小时达到峰浓度。清晨给药前的平均稳态谷浓度为7.1±2.9μg/mL。给药间期的最低血浓度为5.5±2.7μg/mL，洛匹那韦在12小时给药间隔内的AUC平均为92.6±36.7μg·h/mL。尚未确定洛匹那韦与利托那韦合并给药时在人体的绝对生物利用度。
*食物对口服吸收的影响
与禁食状态相比，本品400/100mg与食物同服（高脂肪饮食，872kcal，56%热量来自脂肪），AUC和Cmax的改变没有显著的临床意义。因此，本品可以与食物同服或不与食物同服。与食物同服的条件下，本品的药代动力学与Kaletra胶囊的差异很少。
2.分布
稳态时，洛匹那韦约有98-99%与血浆蛋白结合。洛匹那韦与α-1-酸性糖蛋白（AAG）和白蛋白均可结合；但它与AAG的亲和力更高。在稳态下，洛匹那韦/利托那韦400/100mg BID给药后，洛匹那韦的蛋白结合在观察到的浓度范围内保持恒定，健康志愿者和HIV阳性患者之间情况相似。
3.代谢
用人肝微粒体进行的体外实验表明，洛匹那韦主要经氧化代谢。洛匹那韦被肝细胞色素P450系统广泛代谢，且几乎专门由CYP3A同功酶代谢。利托那韦是一个强效的CYP3A抑制剂，可抑制洛匹那韦的代谢，因此能够提高洛匹那韦的血浆浓度。一项人体14C-洛匹那韦研究表明，单次给予本品400/100mg后，血浆放射活性的89%来自母体化合物。在人体中至少已鉴别出13个洛匹那韦的氧化代谢物。实验表明利托那韦能够诱导代谢酶，从而诱导它自身的代谢。在多次给药过程中，洛匹那韦在给药前的浓度随时间下降，约在10至16天后达到稳定。
4.消除
给予14C-洛匹那韦/利托那韦400/100mg8天后，在尿和粪便中检测到的14C-洛匹那韦分别占给药剂量的10.4±2.3%和82.6±2.5%。单次给药后，从尿和粪便中检测的原形洛匹那韦分别约占给药剂量的2.2%和19.8%。多次给药后，以原形从尿中排泄的洛匹那韦不到给药剂量的3%。洛匹那韦的表观口服清除率（CL/F）为5.98±5.75L/hr（均值±标准差.N=19）。
5.特殊人群
*性别，种族和年龄
尚未在老年患者中研究洛匹那韦的药代动力学。成年患者未见与性别相关的药代动力学差异。尚未发现由种族引起的具有重要临床意义的药代动力学差异。
*儿童患者
在53名年龄在6个月至12岁的儿童患者研究了本品300/75mg/m2 BID和230/57.5mg/m2 BID的药代动力学。230/57.5mg/m2 BID（不给奈韦拉平）方案和300/75mg/m2 BID（给奈韦拉平）方案得到的洛匹那韦血浆浓度与在接受400/100mg BID方案（不给奈韦拉平）的成年患者得到的血浆浓度相近。
在给予本品230/57.5mg/m2 BID（不给奈韦拉平）（n=12）或300/75mg/m2 BID（给奈韦拉平）（n=12）后，洛匹那韦的平均稳态AUC值、Cmax和Cmin分别为72.6±31.1μg·h/mL、8.2±2.9μg/mL、3.4±2.1μg/mL和85.8±36.9μg·h/mL、10.0±3.3μg/mL、3.6±5.5μg/mL。其中奈韦拉平给药方案为7mg/kg BID（6个月至8岁）或4mg/kg BID（8岁以上）。
*肾功能不全
未在肾功能不全患者研究洛匹那韦的药代动力学；但是，因为洛匹那韦的肾清除微乎其微，估计肾功能不全患者不会发生总体清除率的下降。
*肝损伤
洛匹那韦主要经肝脏代谢和消除。本品400mg/100mg，一日两次，用于HIV合并HCV感染，伴随轻到中度肝功能损害的患者，与肝功能正常的HIV感染受试者相比较，洛匹那韦的AUC值升高了30%，血浆峰浓度升高了20%。另外，在轻度或中度肝功能损伤的患者中洛匹那韦的血浆蛋白结合率低于对照组（分别为99.09%和99.31%）。目前没有本品对于严重肝功能损害HIV患者药代动力学的研究。

适应症

本品适用于与其它抗逆转录病毒药物联合用药，治疗HIV感染。

Kaletra洛匹那韦/利托那韦

60粒x100/25mg：3000元

120粒x200/50mg：9000元

360粒x200/50mg: 24000元

生产厂家:AbbVie

 

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